高血压是一种常见病，多发病，《中国心血管健康与疾病报告2019》显示，我国高血压患病人数已达2.45亿。高血压本身的症状并不很严重，但是它会损害血管，导致心、脑、肾的重要并发症。
高血压可防可控，高血压患者一旦确诊，建议在生活方式干预的同时启动药物治疗。临床常用的五大类降压药物，即血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂(CCB)，选用证据已相对明确，但在临床实践的过程中，发现对于相同的抗高血压药物，不同患者对药物的反应存在个体化差异。其非常突出的现象在于，目前临床上90%的高血压患者合并有其他各种心血管疾病危险因素，因此单种抗高血压药往往不能满足降压需求，而增加单药剂量虽可增加高血压控制率，但副作用也会大幅度升高，有的甚至影响到患者的依从性，迫使患者停止用药或更换用药方案，因此如何选择针对个体合适的用药方案就极为重要。而基因多态性是药物反应个体化差异的重要影响因素。
根据2017年《高血压合理用药指南（第二版）》明确提出：不同个体对于药物反应差异巨大，高血压用药时应该考虑药物基因组学因素。药物基因组学是通过对患者个体基因型的识别预测药物反应的表型，调整个体给药方案，达到精准治疗的目的。2022年《中国高血压临床实践指南》中提出：高血压合并冠心病，有心肌梗死病史的患者，降压药物推荐首选β受体阻滞剂和ACEI/ARB（1C）。
今天小编将和大家分享高血压药物中β受体阻滞剂与基因多态性的关系。之后会陆续更新其他四类高血压药物与基因多态性的关系，望大家持续关注~
β-受体阻滞剂
β受体阻滞剂自20世纪60年代问世以来，最早用于高血压的治疗，继而在冠心病、心力衰竭、快速性心律失常、心肌病等的治疗中也发挥重要的作用，是最广泛应用的心血管药物之一。目前我国及欧洲指南仍推荐β受体阻滞剂作为高血压患者初始和维持治疗的一线药物。
作用机制
交感神经系统遍布全身内脏器官，通过肾上腺素能受体发挥不同的生理调节作用。β受体阻滞剂可通过阻断肾上腺素能受体、抑制交感神经活性而发挥减慢心率、降低心肌收缩力、减少心肌耗氧量、降低血压的作用，通过阻断肾小球旁细胞β1受体抑制肾素释放以及血管紧张素和醛固酮生成，进而改善心肌重构、减少心律失常、预防猝死等心血管事件、降低死亡率，发挥对心血管系统的保护作用。
β-受体阻滞剂主要代表药物
根据对β1/β2受体的选择性，可以将β受体阻滞剂分为选择性β1受体阻滞剂（主要包括美托洛尔、比索洛尔、奈比洛尔和阿替洛尔等）和非选择性β受体阻滞剂（主要包括普萘洛尔等），部分β受体阻滞剂（主要包括卡维地洛、阿罗洛尔和拉贝洛尔等）兼具α1受体和β受体阻滞作用。
β-受体阻滞剂与基因多态性
研究表明，β受体阻滞剂应用的个体差异主要与代谢酶基因CYP2D6和作用靶点基因ADRB1有关。
β受体阻滞剂与CYP2D6
β受体阻滞剂主要经肝脏和肾脏代谢。其中大多数β受体阻滞剂经CYP2D6代谢，例如，亲酯β受体阻滞剂美托洛尔有70%-80%经CYP2D6代谢酶代谢，编码该酶的基因CYP2D6存在多态性，从而影响该类药物的代谢速率，导致血药浓度的个体差异。美国FDA提醒，使用美托洛尔需警惕CYP2D6基因多态性带来的风险。卡维地洛代谢也涉及CYP2D6，在CYP2D6中间代谢型等位基因携带者中生物利用度会增加。水酯双溶性β受体阻滞剂富马酸比索洛尔片通过肝肾平衡清除，超过50%以原型经肾脏清除，其余经过肝脏代谢，主要经CYP3A4，几乎不受CYP2D6基因多态性的影响。
CYP2D6基因多态性对不同β受体阻滞剂血药浓度的影响
CYP2D6*10是中国人群常见的引起CYP2D6酶活性减弱的基因变异。基因型*1/*1、*1/*10为正常代谢型，代谢速率正常；基因型*10/*10为中间代谢型，可能代谢速率减慢，血药浓度升高，安全性不可控。有关CYP2D6基因多态性的研究发现，不同代谢型患者服用美托洛尔后，血药浓度会呈现明显差异。
美托洛尔在CYP2D6慢代谢型患者体内半衰期很容易延长，血药浓度可显著升高，更容易出现不良反应；在快代谢患者的全身暴露会显著降低，常规剂量治疗效果有限。
β-受体阻滞剂与ADRB1
β1肾上腺素受体（β1-AR）是β受体阻滞剂发挥降压作用的主要靶受体，编码该受体的基因ADRB1具有多态性，ADRB1（1165G>C）基因多态性影响受体功能，导致药物疗效差异。
2017年《高血压合理用药指南（第二版）》中，明确指出β1受体编码基因ADRB1多态性可影响β受体阻滞剂(如美托洛尔)的疗效。携带CC纯合子基因型高血压患者应用美托洛尔后，血压下降程度是GC和GG的3倍[5]。携带CC纯合子基因型心力衰竭患者应用卡维地洛和美托洛尔治疗后左室射血分数改善情况更佳。
建议临床医师在应用β受体阻滞剂前先检测ADRB1基因多态性,再根据基因型调整用药剂量,以提高疗效。
重视高血压药物基因检测，可以很好地服务于临床，选择合适的药物种类和剂量、增加药物降压效果。影响高血压药物治疗效果因素很多，因此充分了解包括β受体阻滞剂在内的各类降压药物的作用机制、药理作用和临床证据，借鉴新指南积极合理采用优化的联合方案，将有助于改善血压控制，提升血压管理水平。
